Medicijnenstudente Mary Mason zit in geldnood. Wanneer ze bij een stripteasebar genaamd The Filth naar een baan solliciteert, blijkt dat het begin van een heel andere carrière. Mary wordt een vorstelijk betaalde chirurg in een duister undergroundcircuit, waar haar klantenkring bestaat uit mensen die hun lichaam ingrijpend willen laten verbouwen. Zoals de vrouw die haar primaire en secundaire geslachtsdelen operatief laat verwijderen om zoveel mogelijk op een Barbiepop te lijken. Nadat ze tijdens een feestje van chirurgen is verkracht, wendt Mary haar nieuw vergaarde kennis aan om verschrikkelijk wraak te nemen. Na hun no-budget eersteling Dead Hooker in a Trunk sprokkelden de regisserende Canadese tweelingzusjes Jen en Sylvia Soska een aanzienlijk groter bedrag bij elkaar voor de opvolger. Met American Mary maakt het duo een enorme sprong voorwaarts. Al zal hun fascinatie voor radicale vormen van ‘body modification’ de Soska’s nog niet direct een ticket voor Hollywood bezorgen, qua originaliteit en vormgeving doen de zussen voor niemand onder. Maar grootste troef van de film is hoofdrolspeelster Katherine Isabelle ( Ginger Snaps ) die akelig overtuigend een cynische koningin der duisternis neerzet.